Un segnale di allarme che resta attivo troppo a lungo può finire per indebolire proprio le difese che dovrebbe attivare. È quanto accade in alcune metastasi al fegato del tumore del colon-retto: gli interferoni di tipo I, molecole che normalmente aiutano l’organismo a difendersi dalle infezioni e dai tumori, quando sono prodotti in modo persistente dalle cellule tumorali possono compromettere la capacità dei linfociti T di sopravvivere e mantenere attiva la risposta contro il tumore. A chiarire questo apparente paradosso è uno studio coordinato dal San Raffaele di Milano, appena pubblicato su Science Advances.
Elevata produzione di interferoni
Nei modelli preclinici, i ricercatori hanno inoltre individuato una strategia per proteggere i linfociti T da questo effetto e potenziare l’azione delle immunoterapie cellulari. Il beneficio è risultato particolarmente evidente nei modelli di metastasi caratterizzati da un’elevata produzione di interferoni, un risultato che potrebbe contribuire allo sviluppo di trattamenti mirati alle caratteristiche biologiche dei diversi tumori. Si tratta tuttavia di una strategia ancora sperimentale, non disponibile per i pazienti.
La patologia e le metastasi
Il tumore del colon-retto è tra le neoplasie più diffuse in Italia con circa 50mila nuove diagnosi ogni anno. Se individuato nelle fasi iniziali, può spesso essere trattato con successo, fino alla completa guarigione. Le metastasi non sono infrequenti e anzi il fegato è uno degli organi più frequentemente colpiti. In circa un paziente su cinque le metastasi epatiche sono presenti già al momento della diagnosi mentre in altri casi possono comparire successivamente, per questo rappresentano una delle principali sfide nella cura di questa malattia. La chirurgia può offrire una possibilità di trattamento ad alcuni pazienti, ma non tutti possono essere operati e il rischio di recidiva rimane significativo. Inoltre molte metastasi non rispondono efficacemente alle strategie di immunoterapia basate sull’azione dei linfociti T.
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Le specificità del fegato
È proprio su questo ostacolo che si concentra la ricerca: «Le metastasi rappresentano una delle sfide più complesse della ricerca oncologica perché le cellule tumorali, una volta raggiunto un altro organo, interagiscono con un ambiente biologico diverso, che può favorire la loro sopravvivenza e renderle più resistenti ai trattamenti», spiega Giovanni Sitia, responsabile dell’Unità di epatologia sperimentale del San Raffaele. «Il fegato, in particolare, presenta caratteristiche immunologiche che le cellule tumorali possono sfruttare per sfuggire alle nostre difese». Comprendere come avviene questo processo è fondamentale per individuare nuove strategie terapeutiche: è proprio da questa esigenza che è nata questa ricerca.
Un effetto paradosso
Per comprendere perché alcune metastasi resistano all’azione del sistema immunitario, i ricercatori hanno analizzato campioni tumorali di 44 pazienti e organoidi, piccoli modelli tridimensionali di tumore coltivati in laboratorio, ottenuti dalle metastasi di altri 15 pazienti. Lo studio ha rivelato che alcune metastasi producono quantità elevate di interferoni di tipo I, proteine che normalmente aiutano l’organismo a difendersi dalle infezioni e dai tumori. Se nelle fasi iniziali della malattia queste molecole possono ostacolare la formazione delle metastasi, quando la loro produzione diventa persistente possono ottenere l’effetto opposto, indebolendo i linfociti T incaricati di eliminare le cellule tumorali.
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Il ruolo di IFNAR1
In particolare, i ricercatori hanno scoperto che l’esposizione prolungata agli interferoni provoca la perdita di IFNAR1, una componente del recettore attraverso cui i linfociti ricevono il loro segnale. Senza questo recettore, le cellule immunitarie diventano meno capaci di moltiplicarsi, sopravvivere e combattere il tumore. «Nei nostri precedenti studi preclinici avevamo dimostrato che gli interferoni utilizzati come farmaci possono proteggere il fegato dalla formazione delle metastasi, soprattutto nelle fasi iniziali della diffusione tumorale», prosegue Sitia. «Con questa nuova ricerca abbiamo scoperto che, quando le metastasi sono ormai sviluppate, la produzione persistente delle stesse molecole può invece contribuire a indebolire i linfociti che dovrebbero eliminarle».
Linfociti modificati
La scoperta ha permesso ai ricercatori di sperimentare una nuova strategia: impedire la perdita di IFNAR1 per preservare la capacità dei linfociti T di combattere il tumore. Attraverso approcci farmacologici e genetici, il gruppo ha dimostrato che mantenere questo recettore sulla superficie delle cellule immunitarie ne migliora la sopravvivenza e l’attività antitumorale. Nei modelli preclinici, i linfociti così modificati sono riusciti a eliminare metastasi epatiche già sviluppate.
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Immunoterapie evolute
«La possibilità di rendere i linfociti T più resistenti ai meccanismi con cui il tumore cerca di neutralizzarli», spiega Chiara Bonini, ordinaria di Ematologia all’Università Vita-Salute San Raffaele, «costituisce un passo importante verso lo sviluppo di immunoterapie sempre più efficaci e personalizzate». Risultati incoraggianti sono stati ottenuti anche con le CAR-T, linfociti T modificati geneticamente per riconoscere specifici bersagli tumorali, che hanno mostrato una maggiore capacità di sopravvivere all’interno delle metastasi e contrastarne la crescita.
