Nonostante la disponibilità di numerosi farmaci anticrisi di nuova generazione, si stima che ancora oggi circa il tra il 20 e il 35 per cento delle persone affette da epilessia abbia una forma farmacoresistente. La International League Against Epilepsy (ILAE) definisce drug-resistance il fallimento di almeno due adeguati tentativi terapeutici con farmaci anticrisi ben tollerati, appropriatamente scelti e utilizzati correttamente, nel raggiungere una libertà duratura dalle crisi epilettiche.

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Le conseguenze della resistenza

La farmacoresistenza rappresenta una delle principali sfide cliniche in neurologia: «La persistenza delle crisi aumenta il rischio di subire lesioni e di sviluppare problematiche cognitive e psichiatriche», mi ha spiegato Edoardo Ferlazzo, neurologo presso l’Azienda ospedaliero-universitaria “Renato Dulbecco” e professore ordinario di Neurologia presso l’Università degli studi “Magna Graecia” di Catanzaro, in un’intervista per un articolo di prossima uscita su Tema Farmacia News. Inoltre incrementa i tassi di mortalità prematura: si parla infatti di SUDEP, Sudden Unexpected Death in Epilepsy. «A livello sociale, la farmacoresistenza può rappresentare un vero e proprio ostacolo, complicando il percorso scolastico nei bambini e quello lavorativo negli adulti». Tutto ciò ha anche un peso economico considerevole per i singoli e la collettività.

Epilessia, regna ancora l’ignoranza

Ripensare alla definizione?

Su questo tema, il 4 e il 5 maggio scorsi si è tenuto a Tropea (Vv) un corso avanzato dal titolo Farmacoresistenza: dalla patogenesi alla terapia personalizzata, per il quale ho realizzato un approfondito report destinato alla pubblicazione. Nel corso della due giorni gli epilettologi partecipanti, come tutta la comunità scientifica, si sono chiesti se sia davvero corretto definire resistente il paziente che ha fallito due terapie. «Considerare la farmacoresistenza come uno stato immutabile è un errore», prosegue Ferlazzo, che ha organizzato l’evento: non è detto infatti che il paziente resistente a due farmaci non abbia possibilità di ottenere un controllo delle crisi con altre molecole.

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Aderenza e falsa resistenza

«Inoltre prima di definire il paziente farmacoresistente occorre escludere i casi di pseudo-resistenza, spesso dovuta a una diagnosi iniziale inesatta, a una prescrizione errata, a un dosaggio non ottimale o semplicemente a una scarsa aderenza alla terapia». Di più, un farmaco che in un paziente si è dimostrato inefficace in passato potrebbe esserlo in un altro momento della storia di malattia, magari in combinazione con altri: «Ci sono studi che dimostrano come, anche dopo il fallimento di due farmaci anticrisi, una percentuale significativa di persone riesca comunque a raggiungere la libertà dalle crisi».

Epilessia e neuroinfiammazione

Terapie tradizionali e innovative

E per quanto concerne la terapia? Oggi sono disponibili circa 25 molecole di farmaci anticrisi (ASM), con meccanismi d’azione differenti. Quindi molte possibilità per i farmacoresistenti. «Inoltre abbiamo diverse strade promettenti che vanno oltre la semplice prescrizione di un farmaco», spiega Ferlazzo. Ad esempio, può essere utilizzata la rational polytherapy, cioè l’associazione di farmaci con meccanismi d’azione differenti, sempre sulla base delle caratteristiche individuali del paziente. «Inoltre l’arrivo di molecole di nuova generazione come cenobamato, fenfluramina e cannabidiolo ci permette di personalizzare meglio le terapie». Ad esempio, alcuni studi suggeriscono che gli ultimi due possano produrre benefici anche su aspetti cognitivi e comportamentali nelle encefalopatie epilettiche e dello sviluppo (DEE), come la sindrome di Lennox-Gastaut.

Cannabis ed epilessie infantili

Dieta e medicina di precisione

È inoltre possibile precorrere la strada nutrizionale: «La dieta chetogenica, ad esempio, in situazioni specifiche come il deficit di GLUT1 si rivela una risorsa fondamentale». Nell’ottica di una medicina di precisione abbiamo poi le terapie mirate all’eziologia o al genotipo: «Qui la vera svolta è che non ci si limita più a “spegnere” la crisi come sintomo, ma andiamo a correggere il meccanismo biologico alla base della patologia», prosegue Ferlazzo: «penso agli inibitori di mTOR per la sclerosi tuberosa o alle nuove terapie con oligonucleotidi antisenso».

Le opzioni terapeutiche in epilessia

L’approccio chirurgico

Tra gli approcci non farmacologici, la chirurgia rimane un’opzione particolarmente efficace nelle forme focali selezionate, soprattutto farmacoresistenti. «Oggi non ragioniamo più solo su un singolo punto o una lesione da asportare, ma sui nodi della rete cerebrale che generano le crisi», precisa il neurologo. Possiamo agire con tecniche chirurgiche tradizionali o con opzioni minimamente invasive, come la LITT (Laser Interstitial Thermotherapy) o la termocoagulazione guidata da stereoelettroencefalografia (SEEG). «Dove l’intervento di resezione non è praticabile, la neuromodulazione ci offre uno strumento prezioso per modulare l’attività elettrica del cervello e ridurre la frequenza delle crisi», aggiunge Ferlazzo. Sotto questo nome ricadono varie tecniche come la stimolazione cerebrale profonda (DBS), la neurostimolazione responsiva (RNS) e la stimolazione del nervo vago (VNS).

Cause, diagnosi e prognosi: le novità. Le nuove conoscenze sembrano venire in soccorso ai pazienti farmacoresistenti. Intanto crescono le ipotesi che sembrano spiegare il fenomeno: la più studiata è quella dei trasportatori, secondo cui nelle aree epilettogene può aumentare l’espressione di proteine come la P-glicoproteina (Pgp), presenti nella barriera emato-encefalica, che espellono alcuni farmaci dal cervello verso il sangue, riducendone la concentrazione nel tessuto nervoso. D’altro canto nella diagnosi, prognosi e gestione dell’epilessia un ruolo sempre più importante è e sarà ricoperto dai biomarcatori: sono allo studio quelli molecolari, elettrofisiologici, neuroradiologici, cognitivi e comportamentali, potenzialmente utili per identificare l’epilettogenesi e prevedere la risposta alle terapie.